mardi 15 mars 2011

Types de traitements Thérapie génique

Thérapie génique 

De quoi s'agit-il ? 

Le principe de la thérapie génique repose sur une idée simple : guérir le patient en donnant / rendant à ses cellules malades le « bon » gène qui leur manque. Mais la complexité du fonctionnement des gènes et les difficultés de mise au point technique ont, jusqu'à présent, considérablement limité son application.

La thérapie génique est donc un "piste" de recherche clinique qui essaie d'utiliser les gènes comme médicaments. Il s'agit de «greffer» un gène dans les cellules du patient afin de produire des effets thérapeutiques spécifiques nécessaires pour combattre ou corriger une maladie.
Ce transfert de gène peut être opéré soit in vivo (à l'intérieur de l'organisme) par l'administration directe au patient de la combinaison vecteur-gène thérapeutique, soit ex vivo (en dehors de l'organisme) en prélevant les cellules cibles sur le malade, en les cultivant dans des conditions de laboratoire appropriées, en les traitant avec la combinaison vecteur-gène thérapeutique et enfin en les re-transférant dans le corps du patient.
En théorie, tant les affections héréditaires (mucoviscidose, hémophilie, myopathie) que les maladies acquises (cancers, affections cardio-vasculaires et infectieuses) devraient pouvoir bénéficier de la thérapie génique. En pratique, c'est beaucoup moins facile...


Outils de la thérapie génique 

Quels sont ces outils?

Avant de pouvoir utiliser un gène correcteur, il faut tout d'abord l'identifier, puis le multiplier à l'aide de techniques développées notamment dans le cadre des programmes de cartographies du génome humain.
Ensuite, l'introduction d'un «gène médicament» à l'intérieur de la cellule requiert une sorte de cheval de Troie: le vecteur. Il constitue un élément clé du succès de la thérapie génique. C'est de lui que dépend l'arrivée du gène en quantités suffisantes dans les bonnes cellules. Plusieurs types de vecteurs sont actuellement à l'étude : les vecteurs viraux (rétrovirus, adénovirus, virus de l'Herpès, parvovirus autonome) et les vecteurs synthétiques (liposomes composés d'un mélange de lipides).
Les virus, naturellement doués pour pénétrer dans la cellule vivante et détourner sa machinerie à leur profit pour s'y multiplier, sont les plus utilisés actuellement comme vecteurs en thérapie génique. Toutefois, on ne peut les employer tels quels, à cause de leur toxicité initiale et des réactions immunitaires qu'ils déclenchent. Une autre limitation est liée au fait que la plupart des virus s'attaquent à une grande variété de cellules différentes. Pour pouvoir les utiliser comme véhicules de transgènes en direction d'un type de cellule donné, les scientifiques cherchent à améliorer la reconnaissance entre le virus et la surface des cellules cibles.
Les avantages et inconvénients de chaque type de vecteur viral découlent de leurs propriétés respectives: la taille du gène thérapeutique qu'ils sont capables de « transporter », leurs exigences vis-à-vis de l'état dans lequel doit se trouver la cellule cible (en prolifération versus au repos), leur concentration (titre viral) et la sécurité de la méthode de leur production.
La nécessité d'éviter les réactions immunitaires a poussé certains chercheurs à explorer d'autres directions, telle la mise au point de vecteurs inertes dont la structure est proche de celle de la membrane cellulaire: les liposomes. Le gène thérapeutique est cette fois encapsulé dans une membrane lipidique du même type que les membranes cellulaires. Lorsque le liposome entre en contact avec la cellule à modifier, les membranes fusionnent et le gène est libéré dans la cellule. Cette technique se heurte toutefois à un problème: il faut de grandes quantités de gènes pour qu'un seul parvienne à pénétrer dans le noyau de la cellule. A cette concentration commencent à se poser des problèmes de toxicité.

Thérapie génique et le cancer 

En quoi ce type de thérapie intervient dans le cancer?

Le développement d'un cancer est lié à une accumulation d'altérations, appelées mutations, survenant au niveau de gènes bien particuliers. Il semble dès lors logique d'essayer de corriger ces altérations par un traitement génique. Mais en réalité, les choses ne sont pas si simples. En effet, puisqu'un cancer résulte d'une accumulation d'altérations au niveau de plusieurs gènes, il est peu probable que la correction d'une seule d'entre elles permette la guérison complète. Par ailleurs, même si elle était efficace à elle seule, cette correction devrait intervenir dans toutes les cellules tumorales (ou du moins un grand pourcentage de celles-ci) pour guérir le malade, ce qui est illusoire compte tenu des vecteurs actuellement disponibles.
Quoiqu'il en soit, divers protocoles cliniques ont été réalisés. Des chercheurs ont par exemple tenté d'introduire un gène suppresseur de cancer dans des cellules tumorales, lorsque ce gène ne fonctionnait plus correctement dans ces cellules. Les résultats de ces recherches ont montré une régression de la tumeur chez quelques patients tandis que certains autres ont vu leur état se stabiliser.
Une autre approche de thérapie génique du cancer concerne la «mobilisation» du système immunitaire (défenses du corps contre toute agression infectieuse ou tumorale). Des cellules immunitaires peuvent reconnaître certaines substances, appelées «antigènes», présentes à la surface de cellules tumorales. Elles vont alors chercher à les éliminer en activant des cellules «tueuses» et en produisant des molécules appelées «anticorps». La technique consiste ici à transférer des gènes particuliers dans des cellules du système immunitaires, comme certains lymphocytes par exemple, pour renforcer leur capacité d'action contre les cellules cancéreuses.
Enfin, une approche non immunitaire de la thérapie génique du cancer est basée sur le transfert, dans les cellules tumorales, d'un gène «suicide». Celui-ci rend les cellules tumorales sensibles à l'action d'un médicament qui permet de les éliminer, alors que ce même médicament est sans effet sur les autres cellules.

Premiers résultats 

Que peut-on dire actuellement?

Quelques 300 essais cliniques sont actuellement en cours de par le monde. La grande majorité sont des essais de phase I, dont le but est uniquemment de vérifier, dans un premier temps, que la thérapie proposée ne présente pas de toxicité pour l'organisme. 62 % des essais concernent le traitement des cancers, 14 % celui des maladies monogéniques, dues au dysfonctionnement d'un seul gène (mucoviscidose, myopathie de Duchenne, etc.) et 8.5 % certaines maladies infectieuses comme le sida.
Très récemment (décembre 99), des médecins de l'hôpital Necker de Paris ont réussi à traiter par thérapie génique quatre «enfants bulles» atteints de déficit immunitaire combiné sévère, une anomalie rare du système immunitaire, liée au chromosome X (elle ne touche que les garçons). Cette pathologie contraint les malades à vivre isolés dans une bulle stérile. Leurs cellules sont en effet incapables de produire des lymphocytes T et NK (globules blancs particuliers), nécessaires à l'immunité anti-infectieuse. Les globules blancs ne peuvent alors pas répondre à une stimulation par un agent infectieux (virus ou microbe). Aujourd'hui, trois des bébés ainsi soignés ont déjà retrouvé une fonction immunitaire normale, tandis que le quatrième est encore en observation.
Cependant, on ne peut pas encore parler de guérison mais bien de rémission car il n'est pas certain que ces enfants ne feront pas de rechute. Si toutefois une rémission complète était confirmée, ce serait alors la première fois au monde qu'un résultat aussi important aurait été obtenu par thérapie génique. Par ailleurs, les résultats les plus récents obtenus après utilisation de vecteurs dérivés du virus du SIDA indiquent que la rémission pourraient être complète.


Progrès 

Méthodes utilisées

La thérapie génique vise à modifier certaines cellules par l'injection d'un gène particulier. On peut essayer d'agir directement sur les cellules anormales en remplaçant un gène défectueux, ou modifier les capacités de réaction des cellules de défense immunitaire pour leur permettre d'être plus efficaces face aux cellules malades. A l'heure actuelle, ce traitement est encore expérimental, ce qui signifie qu'il ne peut-être proposé que dans le cadre d'essais cliniques.
Méthodes utilisées
Le gène thérapeutique peut-être introduit selon différentes méthodes :
- en laboratoire, dans des cellules qui ont été prélevées chez le patient et qui lui sont ensuite réinjectées (technique ex vivo) ;
- par injection directe du gène au patient, sans prélèvement préalable de cellules (technique in vivo).
Environ 80 % des essais sont des thérapies géniques ex vivo , par exemple sur des cellules souches de la moelle osseuse ou sur des cellules cancéreuses. Ces dernières, après traitement en laboratoire, sont irradiées puis réinjectées au malade.
Problèmes rencontrés
Les chercheurs se heurtent à différentes difficultés dans le développement de la thérapie génique :
- identification et clonage du gène visé ;
- accessibilité des cellules cibles ;
- utilisation de vecteurs (ceux-ci sont souvent des virus rendus inoffensifs, mais avant de pouvoir les utiliser, il faut s'assurer de leur innocuité) ;
- maintien d'une réponse immunitaire à long terme  (certaines protéines virales peuvent en effet déclencher une réaction de l'organisme qui rend le traitement inefficace) ;
- maîtrise des éventuels effets secondaires.
Malgré ces nombreuses difficultés, des résultats encourageants ont déjà été obtenus dans le cadre d'essais cliniques rigoureusement contrôlés.
Les progrès seront probablement plus spectaculaires face aux maladies causées par l'altération d'un seul gène (maladie monogénique). Pour les cancers, les résultats seront plus difficiles à obtenir car de nombreux gènes différents interviennent dans le processus cancéreux.

Essais cliniques
Actuellement, face aux cancers, plusieurs centaines d'essais cliniques utilisant la thérapie génique sont en cours de par le monde.
Ils concernent notamment :
- L'injection dans les lymphocytes d'un gène leur permettant de produire une substance (appelée cytokine) capable de détruire les cellules cancéreuses. Essais en cours dans le cadre de récidives de certains cancers du poumon.
- L'injection dans les cellules tumorales d'un gène augmentant les réactions de défense immunitaire contre ces cellules. Essais en cours dans le traitement du mélanome malin.
- L'injection dans la cellule tumorale d'une enzyme la rendant spécialement sensible à l'action d'un médicament (technique du gène suicide). Essais en cours face à certaines tumeurs cérébrales inopérables et déjà irradiées.
- L'injection dans les cellules tumorales d'un gène suppresseur p53. Ce gène a un effet antiprolifératif. Son utilisation chez certains patients atteints de cancers bronchiques, s'est avérée encourageante.



Conclusions 

Un impact croissant dans la lutte contre le cancer ?

Les résultats de nombreux essais cliniques ont montré qu'un gène peut être transféré dans des cellules humaines et exprimé par ces cellules. Sauf rares exceptions, ce transfert de gène n'a pas entraîné d'effets secondaires significatifs. Dans certains cas, il s'est traduit par une activité thérapeutique. Pour devenir un réel succès en clinique humaine, divers obstacles doivent encore être franchis. La thérapie génique requiert non seulement davantage de recherches fondamentales, en particulier dans la construction de nouveaux vecteurs, mais aussi une recherche clinique de qualité. Même si la mise au point de la thérapie génique se révèle beaucoup plus complexe que prévu, les chercheurs continuent à en attendre des résultats prometteurs en matière de traitement des cancers.
Update : mai 2008
 
Références

Bibliographie et Sites internet

- La lettre du FNRS, n° 28, février 1997


http://www.cnrs.fr/SDV/therapiegenique.html
http://www2evariste.org/100tc/1996/f021.html
http://www.transgene.fr/fr/gene.htm




cancer.be

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